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疾病简介

新生儿Rh血型不合溶血病

别称新生儿Rh血型不合溶血病 就诊科室  血液内科

病因

  (一)发病原因

  本病是由于胎儿接受了母体的(通过胎盘)同族免疫抗体而发病,其发病条件是母体曾接受异种抗原刺激,产生相应的免疫抗体,母体所产生的抗体通过胎盘进入胎儿,胎儿对此抗体具有免疫敏感性而得病。

  人类有15个以上的在遗传上各自独立的血型系统,从理论上来说,只要母婴血型不合,母亲缺乏胎儿所具有的红细胞抗原,就可能由于上述机制而使新生儿得病,但由于各血型的抗原性强度不同,抗原性强者往往“优先”得到免疫刺激而产生抗体,而对其他的血型抗原就不产生免疫抗体。

  按照Fisher的CDE命名法,Rh有6种抗原,即C、c、D、d、E、e,其中d抗原目前尚无血清,故能测出的只有5种,按抗原性的强弱排列,5种抗原性为D>E>C>c>e>d。所谓Rh阳性,是指有D抗原的红细胞,包括DD或Dd,由于缺乏d抗体,所以凡报道为有D抗原者均为阳性;Rh阴性是指缺乏D抗原的红细胞,即表现为dd。

  一般正常人血清中没有Rh抗体,除极个别人有Rh天然抗体外,其余的Rh抗体都是通过免疫产生的,如不同Rh血型输血或不同Rh血型的妊娠引起。

  Rh抗体的产生与个体的敏感性有很大关系,大部分接受不同Rh血型的血液输注后,并不产生Rh抗体。许多Rh阴性的妇女,生了几个Rh阳性的孩子也不产生抗D抗体。只是那些比较敏感的人或胎盘组织不致密,受了抗原的刺激后才产生相应的抗体。这种敏感的个体在人群中是少数。Rh阴性的妇女,怀孕Rh阳性的胎儿,大约只有1/20的胎儿会发生Rh溶血病(Rh hemolytic disease)。

  由于Rh抗体只能由于人类血细胞引起,第一胎因Rh抗体浓度低发病较少,其母亲有过输血,且Rh血型又不合,或阴性的母亲出生时被阳性的外祖母D抗原致敏,第一胎也可发病。

  (二)发病机制

  Rh溶血病是由于Rh阴性的妇女,怀孕了Rh阳性的胎儿(此时胎儿Rh血型与父亲Rh阳性同型),接受胎儿Rh阳性红细胞的刺激,产生了抗D IgG,此抗体通过胎盘进入胎儿体内,发生同族免疫反应,即抗D抗体与Rh阳性(具有D抗原)红细胞发生反应,从而发生溶血。由于产妇致敏抗体的产生,必须由Rh阳性红细胞刺激,而不像是ABO溶血病患婴的母亲,其抗体的发生,可以由红细胞以外的非特异性抗原刺激产生,又由于胎儿红细胞进入母体的时期主要在妊娠后期,特别是在分娩过程中,而第一次妊娠产生的抗体速度慢,数量少,整个过程需要8~9周甚至6个月,因此第一孕胎儿往往不受侵害。如果孕妇在怀孕前有过Rh阳性红细胞输血史、流产史,或其母亲(外祖母学说)为Rh阳性,则有可能在第一胎发病。

  分娩过Rh溶血病患儿的妇女,其以后的胎儿是否发病,则取决于其丈夫是Rh阳性纯合子还是杂合子,如果其丈夫是Rh阳性纯合子(DD),则其子女均为Rh杂合子(Dd),以后所有胎儿均发病,而且病情会越来越重;如果其丈夫是Rh阳性杂合子(Dd),则其子女有一半可能为Rh阳性杂合子,另一半则为Rh阴性,则只有Rh阳性杂合子的发病,症状也是越来越重。

疾病诊断

  诊断

  1.产前诊断 Rh阴性孕妇应检查其丈夫血型,如有不合,则应在妊娠16周时测孕妇抗体。首次致敏产生的抗体(IgM),在盐水或更敏感的酶处理红细胞检测中发现,因其不能通过胎盘,在母血中的滴度不具诊断价值,增强刺激后第1次产生抗体(IgG),可用间接Coombs试验检出。一般妊娠20周起每隔2~4周做1次检测,34周后每隔1~2周1次,母亲当间接Coombs反应滴度达1∶32时,胎儿重度受累,有诊断价值。羊水检查,采用分光光度计测光密度(OD)对胎儿受累情况更具参考价值,OD值随胎龄上升。重度胎儿水肿并发腹水时B超可检出胎儿腹部有液性暗区,其中间可见飘动肠曲、肝等脏器;胎儿水肿时则胎儿周身皮肤包括头皮厚度增加,呈双线回声。

  2.产后诊断

  (1)一般实验室检查:红细胞及血红蛋白下降,网织红细胞增高,有核红细胞增加,血小板可能减少。

  (2)血型:检查母、婴ABO、Rh血型是否不相合。

  (3)婴儿血清学检查:

  ①改良直接抗人球蛋白试验:检测婴儿致敏红细胞。Rh溶血病常为阳性,可确诊。应再做抗人球蛋白间接试验,测出抗体类型,明确患儿系RhD、RhE或其他Rh溶血病。ABO溶血病患儿红细胞上抗体结合焦点少,直接法常为阴性或弱阳性,须用改良法(一种是以适合稀释度的抗人球蛋白抗体与充分洗涤后的患儿红细胞盐水悬液混合;另一种是用菠萝蛋白酶处理患儿红细胞,可提高阳性率。

  ②红细胞抗体释放试验:患儿致敏红细胞通过加热使抗体释放,然后再加入酶处理的成人相应红细胞使其致敏,充分洗涤后用抗人球蛋白促进凝集反应的发生。此法极敏感,直接抗人球蛋白试验阴性的患儿可得阳性结果。

  ③游离抗体测定试验:患儿血清中游离抗体测定对Rh溶血病诊断有意义。有不配合抗体,若母婴ABO血型不合,婴儿红细胞可能被致敏,有一定诊断意义。但母婴ABO血型相合,游离抗体亦可增高,系母体受自然ABO血型抗原刺激所致,无诊断意义。但游离抗体高度对判断换血效果有帮助。若换血后游离抗体仍高,提示病情重,有需要再次换血的可能。应密切观察。

  ④检测胆红素:并定期复查,了解病情变化。

  鉴别

  1.胎儿水肿 应与非免疫性胎儿水肿相鉴别,特别是α-地中海贫血、Hb Barts胎儿水肿综合征,其他还应考虑先天性肾病、胎-母输血、宫内感染、先天性畸形等因素,这些都能通过临床检验血清学检查等予以鉴别。

  2.黄疸 生理性黄疸出现晚,进展慢、程度轻、无贫血和肝脾肿大,外周血中少见有核红细胞。败血症有中毒症状,体温不稳,血培养阳性有助鉴别。其他如G-6-PD缺乏症等先天性溶血性疾病也应予以鉴别。

  3.贫血 主要与各种原因引起的失血性贫血相鉴别,如胎-母输血、胎-胎输血、颅内出血和内脏破裂等。

发病症状

并发症

  并发胎儿水肿、溶血性贫血、新生儿高胆红素血症、胆红素脑病、心力衰竭、肺出血、胆汁淤积综合征等;胆红素脑病存活的小儿,可遗留高频神经性耳聋,手、足徐动,脑瘫等。

疾病治疗

  西医治疗

  1.产前治疗 根据母亲过去有无输血史,前次妊娠史,父亲的血型及母亲在妊娠16、28周抗体滴度以及羊膜囊穿刺羊水胆红素含量,确定胎儿在宫内受累程度,轻者最好等到38周引产;如有胎儿水肿或死亡危险,33周前可给宫内输血,至33~34周,羊水卵磷脂/鞘磷脂比率>1.5时引产,33周以后则可早期引产。

  2.产后治疗

  (1)光照疗法:对确定为Rh溶血病者,一旦出现黄疸(未结合胆红素增高)立即进行光疗,但不能替代换血疗法。

  ①光疗方法:

  A.单面光疗法(简称单光):适用于预防性治疗。用20W或40W蓝色或绿色荧光灯6~8只,呈弧形排列于上方,灯管间距约2.5cm,灯管距患儿正面皮肤35cm左右,患儿裸体睡于中央,每隔2~4h翻身1次,周围环境维持在30℃左右。

  B.双光治疗:适用于胆红素已达高胆红素血症的诊断标准治疗用。选用蓝光箱治疗,箱内上下均有6只荧光管,排列同上,上方距患儿35cm,便于对患儿进行护理和操作,下方距患儿25cm,患儿睡在箱中央有机玻璃板上。因上下方均可受到光照射,而且下方距离缩短,照射到皮肤的强度明显增加,疗效优于单光治疗。

  C.毯式光纤黄疸治疗仪:近年来国内外均已开始用,适用于母婴同室母乳喂养的早期新生儿或家庭治疗。治疗仪包括一个主机(体积24cm×10cm×21cm,移动方便,可置于婴儿床外)和一个光垫(由一条1.2米长的纤维光缆连接)组成。光垫直接贴于婴儿的胸部或背部,其外包裹衣被,不妨碍喂奶、输液和护理。虽然光垫直接与皮肤接触,但几乎不产生热,也不直接照射脸部,副作用很小。缺点是照射面积较小。

  ②光疗照射时间:分连续照射和间歇照射两种,过去认为连续照射效果优于间歇照射,故前者用于治疗,后者用于预防。间歇照射方法各异,有的照6~12h停2~4h,有的照8h停16h,有的照射12h停12h。近年来有的资料报道间歇照射效果与连续照射效果并无差别,认为也可用于治疗,并可减少副作用,尚未取得一致看法。疗程一般2~3天,发病早,程度重,病因未消除者需适当延长,胆红素降至220.5μmol/L以下可以停止光疗。

  ③光疗注意事项:

  A.因光疗时通过体表接受光的照射而使体表组织间隙中的胆红素得到光分解,从而降低胆红素,所以必须充分暴露小儿皮肤,使之有较大接触面积。用黑布遮住双眼,防止损伤视网膜;用尿布遮盖生殖器,防止损伤生殖器功能;遮盖面积勿过大,否则影响疗效。

  B.因患儿需裸体,光疗箱的温度要求30℃左右,湿度50%。夏季防止过热,冬季注意保暖,箱内应有降温及保暖设备,每2~4小时测体温及箱温1次,以便随时调整。

  C.光疗时不显性失水增加,每天液体入量应增加15%~20%,并应监测尿量。

  D.光疗的作用部位在皮肤的浅层组织,光疗可降低皮肤黄疸的可见度,不代表血胆红素相应下降程度,需每12~24小时监测血胆红素1次。

  E.蓝色荧光管照射强度比白色荧光管衰减快,20W比40W衰减更快,使用2000h减弱45%,因此每次照射后应做记录,超过2000h应更换新管,以免影响疗效。也可用蓝光辐照计测功率<200μW/cm2 时必须换管。

  F.应详细记录箱温、体温、呼吸、脉搏、进食量、大小便次数。密切观察全身情况、呕吐、发绀、皮疹及大便性状。

  G.光疗哭闹不安者,可给予苯巴比妥,防止皮肤擦伤。

  ④光疗副作用:目前认为光疗相当安全,虽有副作用,但一般并无危险。

  A.发热:为最常见现象之一,体温常达38~39℃,亦有在39℃以上者。这是由于荧光灯的热能所致。天热更易产生此种现象,故在设计光疗装置时应考虑到光疗装置的通风问题。相反在冬季或有些低出生体重儿,光疗时由于保暖不够,可引起体温偏低。

  B.腹泻:亦为常见,大便稀薄呈绿色,每天4~5次,最早于光疗3~4h即可出现。但光疗结束后不久即停止,其主要原因是光疗分解产物经肠道排出时刺激肠壁引起。稀便可使体液减少,应注意适量补充水分。

  C.皮疹:有时会出现斑点皮疹,有时为瘀点,可持续到光疗结束,这在血清胆红素高的情况下经常见到,常分布于面部、下肢、躯干,消退后不留痕迹,原因不明。绿光光疗时皮肤瘀点较蓝光少见。

  D.核黄素缺乏与溶血:光疗超过24h,可以造成机体内核黄素缺乏。核黄素吸收高峰在450nm,这正是蓝光对胆红素起作用的最大光谱。因此胆红素与核黄素同时分解,造成核黄素缺乏。由于核黄素水平降低,影响了黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的合成,导致红细胞谷胱甘肽还原酶(GR)活性降低(GR是以FAD为辅酶的黄素蛋白酶),可使溶血加重。已有报道证实,光疗使红细胞GR活性下降,溶血加剧。光疗同时和光疗后短期补充维生素B2(核黄素)可防止继发于红细胞GR活性降低所致的溶血。剂量为光疗时维生素B2(核黄素)5mg,3次/d,口服,直到光疗结束,改为1次/d,连服3天。

  E.青铜症:当血清结合胆红素高于68.4μmol/L(4mg/dl)且血清ALT、碱性磷酸酶升高时,光疗后可使皮肤呈青铜色,应停止光疗。青铜症原因可能是由于胆汁淤积,照光后阻止了胆管对胆红素光氧化产物的排泄。光疗并不损害肝功能,青铜症在光疗前就有肝功能障碍。当光疗停止后,青铜症可以逐渐消退,但时间较长。

  F.低血钙:光疗中可引起低血钙的发生,但一般并无临床症状,只要使用钙剂或者停止光疗,低钙一般可以得到恢复,值得注意的是低钙严重者可以引起呼吸暂停、抽搐、青紫甚至危及生命。发生机制尚未明确。

  G.贫血:母婴血型不合溶血症照光后可能继续有贫血现象,是因抗体的继续存在。亦有报道,光疗可使G-6-PD缺陷患儿贫血加重,这可能是光疗时核黄素被氧化,使红细胞内核黄素水平降低,从而使辅酶Ⅱ的产生受抑制,导致G-6-PD及谷胱甘肽还原酶活性减低加重溶血。

  H.其他:对多组经光疗的小儿随访结果表明,对生长发育并无不良影响。但由于强的光线照射,可能对眼有一定危害(充血、角膜溃疡等),故光疗时必须用黑纸或黑布保护眼,只要做好保护,并无影响。有人证明光疗可使红细胞膜引起光敏感氧化性损伤,从而使溶血加重。有人研究认为,光疗后部分患儿外周血淋巴细胞姐妹染色单体交换(SCE)率增高,说明已有DNA损伤。其意义尚待进一步探讨。Rh溶血病时,因光疗不能阻止溶血,一旦胆红素达换血指征时,必须立即换血。

  (2)大剂量人血丙种球蛋白(IVIG)疗法:近年来国内外学者提出在光疗、人血白蛋白输注基础上给予IVIG治疗,首次1g/kg,以后每次400mg/kg,1次/d,共2~4次,可替代换血疗法。其机制是:大剂量IVIG可以封闭网状内皮系统的FC受体,抑制溶血,减少红细胞破坏,从而达到降低胆红素作用。

  (3)药物疗法:药物疗法起效慢,效果差,只能作为辅助治疗。

  ①酶诱导剂:苯巴比妥5mg/(kg·d),分2~3次口服;尼可刹米100mg/(kg·d),分3次口服。

  ②减少游离未结合胆红素:人血白蛋白1.0g/kg加入10%葡萄糖滴注或血浆每次25ml,1次/d。

  ③胆红素吸附剂:10%药用炭(活性炭),每次喂奶前服5ml;琼脂每次125~250mg,每4小时1次口服。光疗时应用,疗效佳。

  ④肾上腺皮质激素:能阻止抗原抗体反应,减少溶血,泼尼松(强的松)1~2mg/(kg·d)口服或地塞米松0.5~1.0mg/(kg·d)静注,感染者慎用。

  ⑤减少胆红素产生:锡-原卟啉尚在试验阶段。

  ⑥高结合胆红素血症:新生儿溶血病光疗后有血清结合胆红素增高可用牛磺胆酸钠,50mg/次,1~3次/d,口服。

  (4)换血疗法:换血可移去致敏红细胞,纠正贫血,移去体内过高的间接胆红素,使降至安全水平,避免核黄疸发生。换血效果比光疗、药物好,但花费人力物力大,并有一定危险性,应严格掌握指征。

  以上内容仅供参考,如有需要请详细咨询相关医师或者相关医疗机构。

疾病预防

  1.Rh阴性妇女

  (1)如需要输血则应先检验Rh血型,输Rh同型血,如输入血型不同血,立即肌注Rh(D)IgG,按输入1ml血用20μg计算。

  (2)怀孕8周后引产或分娩Rh阳性婴儿后,3天内肌注抗Rh(D)IgG 300μg,如有使胎儿血流入母体增加的特殊情况,如多胎、前置胎盘等,剂量加倍。

  (3)羊膜穿刺术后均肌注抗Rh(D)IgG 100μg。

  (4)Rh阴性孕妇在预产期前1~2周开始服用苯巴比妥,每天30~60mg,分2~3次口服。

  (5)宫内输血,当B超或羊水测定发现胎儿有严重受累时,胎儿未满33周,可做宫内输血以挽救胎儿,输Rh阴性“O”型浓缩红细胞血至胎儿腹腔,20~22周输20ml,24周40ml,32周100ml,每隔1.5~3周输1次。

  (6)测定羊水L/S比值,若肺已成熟可考虑提前使胎儿娩出。

  2.Rh阳性妇女 既往有娩出新生儿严重黄疸、贫血史者,应做除D抗体外的其他Rh血型抗体检查。

  3.预防胆红素脑病 积极采取各种措施降低血中游离胆红素,预防早产及宫内生长落后;出生后应注意保暖,纠正缺氧、酸中毒,预防感染;避免使用引起溶血及抑制肝酶活性药物;避免高渗性药物输注;供给营养时防止游离脂肪酸过高。

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